REVISI�N SOBRE RINITIS AL�RGICA
Plaut M, Valentine MD. Allergic Rhinitis NEJM 2005; 353:1934-1944
Art�culos (29/01/2007)
Historia y examen f�sico
Los antecedentes ayudan a establecer estacionalidad o s�ntomas
perennes, los factores potencialmente desencadenantes y la presencia
de enfermedades asociadas (sinusitis, p�lipos nasales y asma) que en
general se observan con mayor frecuencia en pacientes con rinitis
al�rgica (RA). El diagnóstico se basa en el interrogatorio y el
examen f�sico: signos de rinitis y conjuntivitis. La espirometr�a es
�til para detectar asma subclínica y la tomograf�a permite constatar
sinusitis en pacientes con rinitis refractaria. La eosinofilia nasal
o en sangre perif�rica sugiere una etiolog�a al�rgica, mientras que
la neutrofilia orienta hacia una causa infecciosa. La gravedad se
determina seg�n el compromiso que la enfermedad genera sobre las
actividades cotidianas.
Pruebas de alergia Permiten confirmar el diagnóstico y establecer el
esquema apropiado de inmunoterapia. Por lo general, el paciente con
s�ntomas estacionales reacciona frente a p�lenes, mientras que el
individuo con manifestaciones persistentes suele presentar alergia a
�caros del polvo dom�stico, epidermis y saliva de mascotas,
cucaracha y esporas de hongos.
Evitación de alergenos y terapia farmacol�gica Las estrategias de
tratamiento se basan en la modulación de la respuesta inmune de
manera tal de interferir con la funci�n de los anticuerpos IgE y con
la liberación de mediadores qu�micos a partir de c�lulas
sensibilizadas. La reducci�n del contenido de �caros en el medio
ambiente a trav�s de diversos procedimientos se asocia con
disminuci�n del puntaje de s�ntomas.
Antihistam�nicos orales Si bien los antihistam�nicos (antiH1) de
primera generación resultan eficaces en pacientes con RA, su
utilidad se ve limitada por los efectos anticolin�rgicos y sedantes.
En cambio, los antiH1 de segunda generación carecen de estos
problemas y se han utilizado exitosamente en el tratamiento: reducen
los s�ntomas de la RA, con excepci�n de la congestión nasal. No
existen indicios de que ning�n antiH1 sea sustancialmente m�s eficaz
que otro.
Corticoides nasales Se recomiendan como terapia de primera l�nea en
pacientes con RA moderada a grave. La congestión nasal mejora en
forma m�s considerable con estos f�rmacos que con antiH1. En cambio,
no se han registrado diferencias significativas entre los
corticoides nasales y los antiH1 en t�rminos de mejor�a de las
manifestaciones oculares. El protocolo Montreal, destinado a
proteger la capa de ozono, estableci� el reemplazo de los f�rmacos
con propelentes con clorofluorocarbono; as�, las preparaciones
acuosas de corticoides nasales, con acci�n sist�mica insignificante,
han reemplazado a los productos con fre�n. Recientemente, la Food
and Drug Administration aprob� la utilización de un producto con
hidrofluoroalcano. Todos los esteroides t�picos son m�s eficaces que
el placebo en la prevención de la rinorrea y la obstrucci�n nasal
cuando se los utiliza diariamente durante la exposición alerg�nica.
Estos agentes se asocian con efectos adversos m�nimos. El m�s
frecuente es la epistaxis, que se observa en el 10% de los casos,
pero rara vez es motivo de interrupción de la terapia. Por su parte,
beclometasona �pero no otras drogas� se asoci� con retraso del
crecimiento en niños; en adultos se refiri� aumento de la presi�n
intraocular y cataratas posteriores subcapsulares.
AntiH1 en combinación con corticoides nasales No existen estudios
que sugieran que el tratamiento combinado es superior al empleo
aislado de corticoides. Sin embargo, debido a que ambas clases de
f�rmacos act�an sobre mecanismos distintos, los pacientes con
s�ntomas moderados o graves en general reciben tratamiento con los
dos tipos de drogas.
Antagonistas de los receptores de leucotrienos En sujetos con RA,
montelukast es superior a placebo. Sin embargo, como monoterapia es
relativamente poco eficaz y, por lo general, se lo utiliza como
terapia adyuvante en pacientes con respuesta inadecuada a los antiH1,
a los esteroides nasales o ambos. No obstante, no ofrecer�a ventajas
adicionales a la terapia aislada con corticoides y antiH1.
Estabilizadores de c�lulas cebadas El cromoglicato puede ser m�s
eficaz que el placebo en la reducci�n de los s�ntomas nasales, m�s
a�n cuando se lo utiliza antes de la exposición al alergeno.
Preparaciones oft�lmicas y agentes intranasales Los estabilizantes
de c�lulas cebadas, antiH1 oculares y los antiinflamatorios no
esteroides �ketorolac� se usan t�picamente en pacientes con
conjuntivitis al�rgica. Los antiH1 para uso nasal se consideran
igual de eficaces que los antiH1 por v�a sist�mica. El ipratropio
nasal �un compuesto de amonio cuaternario relacionado con la
atropina� alivia la rinorrea en pacientes con RA, casi con igual
eficacia que los esteroides t�picos.
Agonistas alfa-adren�rgicos La pseudoefedrina �un agonista de los
receptores alfa-adren�rgicos� mejora el flujo a�reo nasal al
ocasionar vasoconstricci�n en cornetes. Se ha observado que la
combinación de pseudoefedrina y antiH1 es significativamente m�s
eficaz en la reducci�n de los s�ntomas nasales, en especial en la
congestión, comparada con cualquiera de los agentes utilizado por
separado. Otro estudio mostr� que la combinación de antiH1 y de
pseudoefedrina era igual de eficaz que la beclometasona en t�rminos
de s�ntomas nasales y superior en la mejor�a de las manifestaciones
oculares. De hecho, algunos pacientes resistentes al tratamiento con
corticoides t�picos evolucionan de manera favorable con una
combinación de antiH1 y pseudoefedrina. Sin embargo, este �ltimo
f�rmaco debe utilizarse con cuidado en pacientes con enfermedad
coronaria, hipertensi�n, diabetes o hipertiroidismo, o en sujetos
tratados con inhibidores de la monoaminooxidasa, por sus efectos
simpaticomim�ticos. Asimismo, la droga puede agravar el glaucoma de
�ngulo estrecho y los s�ntomas de obstrucci�n del cuello vesical.
Corticoides sist�micos En muy pocas ocasiones, los pacientes deben
recibir corticoides por v�a oral o intramuscular. Estas situaciones
incluyen la administración intramuscular preestacional de un
corticoide de dep�sito (equivalente a 100 mg de prednisona) o
corticoides orales durante varias semanas o en d�as alternos, en
dosis diarias equivalentes de 7.5 a 15 mg de prednisona. Sin
embargo, alguna vez puede requerirse el inicio de la terapia con
dosis m�s elevadas, de 20 a 40 mg. Un estudio cl�nico mostr� que la
administración de un corticoide de dep�sito era m�s eficaz que la
terapia oral, pero cabe la posibilidad de que la supresi�n de
esteroides end�genos sea mayor con la v�a parenteral.
Algoritmo de tratamiento Un estudio reciente y controlado mostr� que
la terapia dirigida por una serie de recomendaciones es m�s eficaz.
La selecci�n de un antiH1 por v�a oral y de terapia combinada (para
pacientes con RA moderada o grave) se bas� en el puntaje de la
escala visual anal�gica de 0 a 100 mm para establecer la gravedad de
los s�ntomas; los sujetos con 50 puntos o m�s se consideraron con RA
moderada o grave, los pacientes con conjuntivitis se evaluaron de la
misma forma y los casos moderados o graves se trataron con
cromoglicato ocular. El trabajo mostr� que los sujetos tratados en
funci�n de este algoritmo presentaron s�ntomas significativamente
menos graves y mejor calidad de vida en comparación con los
individuos del grupo control. Seg�n los autores, tal vez los
resultados puedan atribuirse a que el 84% de los pacientes del grupo
de terapia guiada recibi� corticoides inhalatorios respecto del 32%
en el grupo control.
Inmunoterapia con alergenos Esta modalidad de tratamiento deber�a
considerarse en individuos que contin�an sintom�ticos a pesar del
tratamiento farmacol�gico, en pacientes que necesitan esteroides por
v�a sist�mica o que responden poco a los corticoides inhalatorios.
Tambi�n puede contemplarse en sujetos con enfermedades asociadas,
como asma y rinitis. En la inmunoterapia espec�fica se utilizan los
alergenos responsables de los s�ntomas, cuya dosis se incrementa en
forma gradual hasta que se llega a la dosis de mantenimiento que,
luego, se administra cada 2 a 6 semanas. Se ha observado que la
inmunoterapia reduce en m�s de dos tercios los puntajes sintom�ticos
y de necesidad de f�rmacos. Adem�s, se asocia con beneficios a largo
plazo, dado que es la �nica modalidad de tratamiento que modifica la
historia natural de la enfermedad, y la mejor�a suele persistir
durante largos per�odos luego de interrumpido el tratamiento.
Un estudio en niños de 6 a 14 a�os revel� que esta estrategia de
terapia tambi�n se asocia con menor �ndice de aparici�n de asma en
comparación con los niños no tratados (25% respecto de 45%,
respectivamente). Adem�s, en un subgrupo de niños sensibilizados a
un �nico alergeno, la inmunoterapia disminuy� la probabilidad de
presentar sensibilización a nuevos alergenos, por mecanismos que a�n
no se comprenden por completo. Sin embargo, cabe destacar que el
tratamiento puede ocasionar manifestaciones sist�micas (en el 5% a
10% de los casos) y de intensidad moderada (en el 1% a 3% de los
pacientes). En muy pocas ocasiones se refiri� alg�n caso de muerte
por anafilaxia. Otro punto a considerar se relaciona con la potencia
de los extractos y la estabilidad de los preparados con mezclas de
alergenos. Por ello, a pesar de ser un abordaje eficaz y beneficioso
desde el punto de vista de costo y utilidad, en general se la
considera una terapia de segunda l�nea. La inmunoterapia subcutánea
tambi�n puede realizarse con alergenos modificados por precipitación
con aluminio o por m�todos qu�micos (por ejemplo, con formaldeh�do).
Estos preparados se utilizan en Europa pero no en los EE.UU. Los
datos disponibles sugieren que la eficacia es similar a la de la
inmunoterapia convencional. El tratamiento tambi�n puede
administrarse por v�a sublingual aunque no existen registros de
reacciones sist�micas cuando se emplea esta v�a de aplicación. No
obstante, aunque parece ser m�s segura, la eficacia tambi�n ser�a
menor.
Areas de incertidumbre Los efectos prolongados de la inmunoterapia
todav�a deben estudiarse mejor. El anticuerpo monoclonal antiIgE
(omalizumab) representa otra alternativa de tratamiento; en una
investigación, esta modalidad de terapia se asoci� con reducci�n del
50% de los s�ntomas, pero el agente no est� aprobado para el
tratamiento de la RA y, adem�s, es un f�rmaco costoso. Otros
abordajes experimentales incluyen el empleo de drogas que estimulan
el sistema inmunitario innato a trav�s de receptores s�mil Toll
especializados, por ejemplo TLR9 y TLR4. El primero ha sido empleado
en forma aislada o conjugado con alergenos. Sin embargo, se
necesitan m�s estudios para establecer la eficacia y seguridad de
estas nuevas modalidades de terapia.
Recomendaciones En primer lugar, en todos los casos debe verificarse
la causa de los s�ntomas y luego se debe reducir la exposición a
alergenos responsables. El tratamiento puede iniciarse con
corticoides nasales, antiH1 de segunda generación o ambos. En
pacientes con s�ntomas refractarios puede agregarse un antagonista
de los receptores de leucotrienos y en sujetos con conjuntivitis
importante, antiH1 ocular, estabilizantes de c�lulas cebadas o
drogas antiinflamatorias no esteroides. La inmunoterapia debe
considerarse cuando los s�ntomas persisten a pesar de las medidas
se�aladas, para evitar la progresi�n de la enfermedad o cuando se
observan enfermedades asociadas. La azelastina nasal es una
alternativa a los antiH1 orales.
Resumen y conclusiones Los s�ntomas de RA leve suelen mejorar
f�cilmente con antiH1 oral o corticoides t�picos nasales. En
pacientes con manifestaciones moderadas o graves, por lo general, la
terapia se inicia con estos �ltimos agentes que tambi�n pueden
emplearse en combinación con un antiH1 de segunda generación. El
tratamiento debe persistir durante el per�odo de exposición a
alergenos. Por �ltimo, debe contemplarse el inicio de inmunoterapia
espec�fica, concluyen los autores.
LA APNEA OBSTRUCTIVA DEL SUE�O Y LA OBESIDAD SE ASOCIAN CON AUMENTO DE MARCADORES DE INFLAMación
Minoguchi K T. Yokoe A. Tanaka S, OhtaT. Hirano G. Yoshino, O�Donnell P, Adachi M. Association between lipid peroxidation and inflammation in obstructive sleep apnoea. European Respiratory Journal 2006; 28(2):378-385
La gravedad de la apnea del sue�o y la obesidad contribuyen
independientemente en la elevación de la excreci�n urinaria de 8-isoprostano
y en el aumento de los niveles de prote�na C reactiva
Introducción La apnea obstructiva del sue�o (AOS) se asocia con
mayor morbilidad y mortalidad cardiovascular y la aterosclerosis
parece ser un factor de contribuci�n importante en esta relación,
dado que las muertes en pacientes con AOS sin tratar obedecen
esencialmente a infarto agudo de miocardio y accidente
cerebrovascular. En los �ltimos a�os surgi� abundante información
que avala la participación de la inflamación en la aterosclerosis y
numerosos estudios epidemiológicos mostraron que los niveles altos
de prote�na C reactiva (PCR) representan un factor de riesgo de
aterosclerosis y enfermedad coronaria. Asimismo, se observ� que
otros indicadores de inflamación, como la interleuquina-6 y el
factor de necrosis tumoral-alfa, tambi�n aumentan en pacientes con
AOS. Diversas mol�culas de adhesi�n, el factor de crecimiento
endotelial vascular, la metaloproteinasa 9 de la matriz y el espesor
de la �ntima y media de car�tida tambi�n se incrementan en esta
población, hallazgos que sugieren que la AOSpodr�a elevar el riesgo
de aterosclerosis y de enfermedad cardiovascular.
La AOS se caracteriza por per�odos repetitivos de cierre de la v�a
respiratoria alta con momentos c�clicos de hipoxia y reoxigenación,
trastornos que ocasionan aumento de la formación de especies
reactivas de ox�geno por parte de los neutr�filos y de los monocitos.
El tratamiento con presi�n nasal continua positiva (nCPAP [nasal
continuous positive airway pressure]) reduce considerablemente el
estr�s oxidativo. En la aterosclerosis y en las enfermedades
vasculares tambi�n participa este tipo de da�o, de manera tal que
podr�a contribuir en el riesgo cardiovascular que se observa en
pacientes con AOS.
Los l�pidos representan el primer blanco de ataque de los radicales
libres de ox�geno. El 8-isoprostano, 8-iso-prostaglandina F2-alfa,
es uno de los marcadores lipédicos de estr�s oxidativo. Adem�s, por
su estabilidad qu�mica, la excreci�n urinaria de 8-isoprostano se
considera un indicador confiable de estr�s oxidativo (oxidación de
l�pidos) in vivo. El objetivo del presente estudio consisti� en
analizar la relación entre la AOS y la inflamación. Para ello, los
autores evaluaron la excreci�n urinaria nocturna de 8-isoprostano,
la relación entre este par�metro y los niveles de PCR, los factores
predictivos de la excreci�n de 8-isoprostano y el efecto del
tratamiento con nCPAP sobre estos indicadores de inflamación en un
grupo de pacientes con AOS.
M�todos Fueron estudiados 40 hombres con obesidad abdominal y
diagnóstico reciente de AOS, 18 sujetos roncadores con obesidad
abdominal sin AOS y 12 hombres delgados, no roncadores y sin AOS.
Todos los participantes fueron evaluados con polisomnograf�a y
clasificados seg�n el �ndice de apnea e hipopnea (IAH). Los
individuos obesos y delgados con AOS permitieron determinar un
posible efecto independiente de la obesidad sobre la oxidación
sist�mica de l�pidos y sobre la inflamación. Los pacientes con AOS
fueron clasificados en patolog�a leve, moderada o grave. Se tomaron
en cuenta los tratamientos, la historia m�dica, la presencia de
hipertensi�n y de diabetes y el antecedente de enfermedad vascular
(infarto y accidente cerebrovascular). La obesidad se defini� en
sujetos con un �ndice de masa corporal (IMC) de 25 kg/m2 o m�s alto.
La polisomnograf�a se realiz� junto con electroencefalograma,
electrooculograf�a, electromiograf�a y electrocardiograma. Se
registraron los movimientos del abdomen y del t�rax y se midi� la
saturación arterial de ox�geno (SaO2) con oximetr�a de pulso. La
apnea fue definida como la interrupción continua del flujo de aire
durante m�s de 10 segundos, mientras que la hipopnea se estableci�
como la reducci�n del flujo de aire durante el mismo tiempo, con una
desaturación de ox�geno del 4% o mayor o un despertar en el
electroencefalograma. Las apneas pudieron ser centrales,
obstructivas o mixtas seg�n los criterios de la American Academy of
Sleep Medicine. El IAH se calcul� como el n�mero total de episodios
de apnea e hipopnea por hora de sue�o; se diagnostic� OSA en
pacientes con un IAH de 5 o m�s por hora en combinación con s�ntomas
relacionados con el sue�o. La AOS fue leve cuando el IAH estuvo
entre 5 y 15 por hora, moderada en sujetos con IAH de 15 a 30 y
grave en aquellos con un valor de 30 o m�s por hora. Los cambios
diurnos subjetivos asociados con el sue�o se evaluaron con la
Epworth Sleepiness Scale (ESS). Se tomaron muestras de sangre y
orina para determinación de PCR y de 8-isoprostano, respectivamente.
Los 20 pacientes con AOS moderada o grave fueron tratados con nCPAP
durante 3 meses, per�odo luego del cual se repiti� la
polisomnograf�a y los estudios bioqu�micos.
Resultados El IAH, el porcentaje de tiempo con una SaO2 de menos del
90%, el �ndice de despertares y los valores en la escala ESS fueron
significativamente mayores en pacientes con AOS moderada o grave en
comparación con sujetos delgados sin esta alteración y pacientes
obesos sin AOS o sujetos con AOS leve. Asimismo, en los pacientes
con AOS moderada o grave se comprobaron los valores m�s bajos de
SaO2 y de tiempo total de sue�o. Sin embargo, la presencia de
ronquidos y la AOS no alteraron la funci�n respiratoria.
La eliminación urinaria nocturna de 8-isoprostano en pacientes con
AOS moderada o grave fue sustancialmente m�s alta en comparación con
sujetos delgados sin este trastorno, pacientes obesos sin AOS o
pacientes con AOS leve. Adem�s, la concentración s�rica de PCR en
los pacientes con AOS moderada o grave tambi�n fue
significativamente m�s alta respecto de los otros grupos. La
excreci�n urinaria nocturna de 8-isoprostano se correlacion�
positivamente con el IAH (r = 0.55, p = 0.0004), con el porcentaje
de tiempo con una SaO2 por debajo del 90% (r = 0.40, p = 0.02), con
los niveles s�ricos de PCR (r = 0.50, p = 0.002) y con el IMC (r =
0.40, p = 0.02) pero no se asoci� significativamente con la edad, el
puntaje de la ESS o las variables metab�licas. Por lo tanto, en
hombrescon AOS, la mayor eliminación urinaria de 8-isoprostano por
la noche se relaciona con la gravedad de la AOS, la mayor duración
de la hipoxemia y los valores m�s elevados de PCR y de IMC. En el
modelo de regresi�n m�ltiple, despu�s del ajuste seg�n edad, puntaje
en la ESS, variables en la polisomnograf�a y par�metros metab�licos
(IMC y concentración de triglic�ridos), el IAH fue el �nico factor
predictivo independiente de la excreci�n urinaria de 8-isoprostano
(p = 0.02).
En los 20 pacientes que completaron la terapia con nCPAP, el IMC no
se modific� sustancialmente; adem�s, durante este per�odo no
surgieron enfermedades cardiovasculares nuevas. El tratamiento con
nCPAP redujo significativamente el IAH, aument� la SaO2 nocturna m�s
baja y el tiempo total de sue�o nocturno y redujo el porcentaje de
sue�o con una SaO2 de menos del 90%; el �ndice de despertares
tambi�n descendi� considerablemente. El tratamiento se asoci� con
disminuci�n significativa de la excreci�n urinaria de 8-isoprostano
y de los niveles s�ricos de PCR. Las modificaciones que se
observaron en el IAH despu�s de 3 meses de terapia con nCPAP se
correlacionaron con los cambios en la excreci�n urinaria de
8-isoprostano (r = 0.72; p = 0.01) y de la concentración de PCR (r =
0.62; p = 0.01). Asimismo, los cambios en el porcentaje de tiempo
con una SaO2 por debajo de 90% despu�s de los 3 meses de tratamiento
con nCPAP se correlacionaron con las modificaciones en la excreci�n
urinaria de 8-isoprostano (r = 0.63, p = 0.03) y de la PCR (r =
0.51; p = 0.04). Por �ltimo, se comprob� una correlación despu�s del
tratamiento entre los cambios en ambos par�metros indicadores de
inflamación (r = 0.68; p = 0.02) en pacientes con AOS moderada a
grave.
Discusión Los resultados del presente estudio indican que en
pacientes con AOS moderada o grave, la eliminación urinaria nocturna
de 8-isoprostano y la concentración s�rica de PCR aumentan
significativamente en comparación con pacientes delgados u obesos
sin AOS. Adem�s, la eliminación de 8-isoprostano se correlacion� con
la gravedad de la apnea, la duración de la hipoxia durante el sue�o,
el IMC y los niveles de PCR; a la vez, la gravedad de la AOS fue un
factor predictivo independiente de la excreci�n urinaria de
8-isoprostano y el tratamiento espec�fico del trastorno respiratorio
se acompa�� de reducci�n de los niveles del marcador inflamatorio en
orina. Por lo tanto, a�aden los autores, este trabajo demuestra por
primera vez una asociación significativa entre la oxidación de
l�pidos y la inflamación en pacientes con AOS. De hecho, a�aden, el
8-isoprostano es un marcador ampliamente utilizado para evaluar el
estr�s oxidativo en numerosas enfermedades respiratorias, entre
ellas, asma bronquial, enfermedad pulmonar obstructiva crónica,
fibrosis qu�stica y alteraciones pulmonares intersticiales; al
parecer, lo mismo suceder�a en la AOS, trastorno en el que se
observ� que tambi�n hay mayor oxidación de l�pidos.
La hipoxia intermitente que aparece en estos casos simula, en cierta
medida, la situación de isquemia y repercusi�n, otra condici�n que
induce estr�s oxidativo y mayor producci�n de especies reactivas de
ox�geno. Por su parte, el estr�s oxidativo estimula la activación
del factor nuclear NF-?B que, a su vez, induce la expresi�n de
citoquinas inflamatorias, entre ellas, interleuquina 6 que estimula
la liberación de PCR por las c�lulas hep�ticas.
Una vez que se inicia el estr�s oxidativo y la inflamación sist�mica
podr�a establecerse un c�rculo vicioso con mayor producci�n de PCR
y, en definitiva, mayor s�ntesis a�n de especies reactivas de
ox�geno. La obesidad central y la AOS son factores que act�an
sin�rgicamente en este sentido. En conclusi�n, la eliminación
urinaria de 8-isoprostano y los niveles s�ricos de PCR se elevan en
pacientes con AOS como indicadores de la oxidación de l�pidos y de
mayor inflamación, respectivamente. A trav�s de estos mecanismos, la
AOS podr�a incrementar el riesgo de aparici�n de enfermedad
cardiovascular en sujetos con obesidad.
